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行業(yè)背景：

為確保醫(yī)療器械的質(zhì)量以及臨床醫(yī)療使用的安全、有效，必須對其生產(chǎn)過程中涉及到的非活性材料進行生物相容性評價，以用于生產(chǎn)工藝過程的監(jiān)控及最終產(chǎn)品的放行。因此，生物相容性評價是生物材料研究中始終貫穿的主題，也是相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)必須關(guān)注的問題。對于已設(shè)計定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品，若其預(yù)期與人體直接或間接接觸，則在其進行人體臨床應(yīng)用或臨床試驗之前，需對其進行充分、完整的生物相容性評價。終產(chǎn)品的生物相容性評價需要首先了解產(chǎn)品相關(guān)的化學(xué)組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產(chǎn)物等，甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質(zhì)（可以從原材料供應(yīng)商處獲取相關(guān)信息），在此基礎(chǔ)上還可對終產(chǎn)品進行材料表征和可瀝濾物分析以進一步驗證其組成成分和雜質(zhì)水平。建立在對產(chǎn)品化學(xué)組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎(chǔ)上的生物相容性評價才更加可靠。

現(xiàn)有的醫(yī)療器械安全有效性評價是基于 GB/T 16886 系列標準要求，標準中有些方法主要參考藥包材等檢驗方法，但由于醫(yī)療器械的材料、預(yù)期用途、使用方法等與藥包材有很大區(qū)別，加上醫(yī)療器械本身的多樣性，現(xiàn)有生物相容性項目是否足夠與完善就成為醫(yī)療器械生物相容性領(lǐng)域研究的焦點。生物學(xué)試驗中樣品的制備條件作為生物學(xué)試驗的基礎(chǔ)，直接影響著試驗數(shù)據(jù)的準確性和有效性，更應(yīng)受到足夠的重視。

生物相容性作為生物材料研究中始終貫穿的主題，其并沒有一個固定化的概念。一般是指材料與宿主之間的相容性，包括組織相容性和血液相容性。通常意義上，生物相容性是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)等反應(yīng)，也就是說材料植入人體后與人體的相容程度。

按ISO會議的解釋"生物相容性是指生命體組織對非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能。近年來，生物相容性的概念發(fā)生了較大的變化，其對象不僅為非活性材料，而且也涉及活性材料如組織工程。

生物材料對于宿主來說是一種外源性物質(zhì)，不管是外科手術(shù)植入的器械，還是用于再生醫(yī)學(xué)的構(gòu)成物、藥物或基因送遞的載體、輔助診斷或成像的介質(zhì)。無論想達到什么目的，這些生物材料都不應(yīng)該在宿主或患者體內(nèi)產(chǎn)生明顯的臨床不良反應(yīng)，因此要對生物材料進行生物安全性評價。

1 、醫(yī)療器械產(chǎn)品進行生物相容性檢測的意義：

隨著生物醫(yī)學(xué)工程的發(fā)展，醫(yī)療器械行業(yè)也在飛速地進步。許多新型的生物材料不斷涌現(xiàn)并不斷被應(yīng)用于醫(yī)療器械的研發(fā)與應(yīng)用中。

一方面各種三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成成分越來越復(fù)雜，特別是人體直接接觸的外部接入器械及植入器械結(jié)構(gòu)復(fù)雜、材質(zhì)多樣；另一方面目前越來越多的一次性無菌醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床，在應(yīng)用前必須是無菌包裝，稍有不慎就容易造成細菌內(nèi)毒素及其他形式的污染，因而這類產(chǎn)品的醫(yī)療風險越來越高。為了保證產(chǎn)品的安全有效，一種新的生物材料在進入臨床之前必須進行生物相容性的評價，這就對生物材料的生物相容性評價提出了更高的要求。

2、生物相容性評價路徑：

生物相容性評價有兩種路徑：整體評價路徑和終點評價路徑（如圖1 所示）。

圖1. 生物相容性評價路徑

2.1 整體評價路徑：

此種評價路徑不需要選擇評價終點，因為是對器械進行整體生物學(xué)風險的評估，但前提是所評價的終產(chǎn)品存在可比器械。可比器械為已在境內(nèi)上市的器械或生物相容性評價證據(jù)鏈完整的器械，一般為本企業(yè)器械才具有可比性。可比器械如果與待評價器械在任何可能與生物學(xué)風險相關(guān)的方面（如材料配方和來源、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝、物理狀態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、初包裝材料，以及與人體的接觸等）均相同，則可直接得出產(chǎn)品生物學(xué)風險等同的結(jié)論。若有任何細微差別，可針對差別進行相關(guān)的對比分析并補充評價，以支持相關(guān)差異帶來的額外生物學(xué)風險可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據(jù)其接觸途徑等，在必要時開展適度的化學(xué)表征對其進行對比分析，證明是否產(chǎn)生額外的生物學(xué)風險。若可比器械為已在境內(nèi)上市的醫(yī)療器械，則生物相容性評價完成；若可比器械未在境內(nèi)上市，則需針對各個評價終點確認可比器械的生物相容性評價證據(jù)鏈是否完整，不完整的補充進行生物相容性評價。

2.2 終點評價路徑

如果所評價的終產(chǎn)品不存在可比器械，則需要步入終點評價路徑，即針對各個評價終點進行評價。一般可參照GB18666.1（ISO 10993-1）中的評價終點矩陣圖，根據(jù)終產(chǎn)品與人體接觸的途徑和時間確定需要評價的終點，如細胞毒性等，但有些特殊的器械有特定的國家標準或行業(yè)標準要求，可按相關(guān)標準進行選擇。終點確定后，不同的終點可以選擇不同的評價方式。有三種評價方式可供選擇，即材料表征- 毒理學(xué)評價，標準化的生物學(xué)試驗和動物研究/臨床數(shù)據(jù)。

材料表征- 毒理學(xué)評價：即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進行材料化學(xué)表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進行毒理學(xué)評價。此種方式一般適用于評價系統(tǒng)性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當生物學(xué)試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征- 毒理學(xué)評價的方式作為補充，但這種方式一般不用于評價細胞毒性、致敏、植入后局部反應(yīng)、血液相容性等終點。毒理學(xué)閾值（TTC）評價方法也屬于此種方式。此種方式除了用于部分終點的評價，還用于醫(yī)療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評價，如有機溶劑、交聯(lián)劑殘留量，也可用于評估當器械的原材料或加工助劑的來源或技術(shù)條件、產(chǎn)品某種次要成分、生產(chǎn)工藝或滅菌參數(shù)、初包裝材料等發(fā)生改變時是否引入新的生物學(xué)風險，以及新的生物學(xué)風險是否可以接受。

標準化的生物學(xué)試驗：采用終產(chǎn)品或有代表性的樣品作為試驗材料。無法直接試驗的，通常用其浸提液進行試驗。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系，在標準的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全系數(shù)，如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提取能力更強的浸提介質(zhì)、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長的浸提時間等，但有時兩種浸提條件之間相比并不存在絕對的嚴苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數(shù)之間的平衡。對于多次使用的器械還需要考慮生物學(xué)反應(yīng)的積累效應(yīng)。需要確認生物學(xué)試驗的樣品能夠代表最差狀態(tài)，如貨架儲存時間的考慮。對于觀察局部反應(yīng)的試驗如植入試驗、刺激試驗等，樣品制備時還需要考慮表面結(jié)構(gòu)的影響。為便于結(jié)果的分析，生物學(xué)試驗還需考慮是否設(shè)置對照，如陰性對照、陽性對照等。需注意的是，對于藥械組合產(chǎn)品，生物學(xué)試驗結(jié)果可能會受到干擾，需要考慮是否將終產(chǎn)品和不含藥部分分別進行評價。當然，試驗的質(zhì)量控制也是非常重要的方面。

動物研究/ 臨床數(shù)據(jù)：一般所說的動物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動物實驗，主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。其并不能充分識別生物學(xué)風險，但在一些特殊情形中也可以起到補充生物相容性評價的作用。例如，當血栓形成試驗中出現(xiàn)血栓評級較高的情況，可結(jié)合動物研究中的血栓形成數(shù)據(jù)對結(jié)果的可接受性進行綜合評價。還有對于帶有藥物涂層的球囊擴張導(dǎo)管評價藥物的亞慢性毒性時也可結(jié)合動物研究中的數(shù)據(jù)進行觀察。但是，如果用動物研究方式代替部分生物學(xué)試驗來評價醫(yī)療器械的生物相容性，則需考慮動物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）系列標準對于相應(yīng)生物學(xué)試驗的觀察指標、觀察時間點、動物數(shù)量、樣品數(shù)量等具體要求。臨床數(shù)據(jù)雖然是zui接近醫(yī)療器械真實應(yīng)用安全性、有效性的數(shù)據(jù)，但由于其樣本量、觀測方式、其他因素干擾等條件所限，對于生物學(xué)風險的識別可能并不是很敏感，因此臨床數(shù)據(jù)一般不能直接用于生物相容性評價，但可作為產(chǎn)品生物相容性評價的有益補充，例如，對于某些生物學(xué)試驗結(jié)果的臨床可接受性評估具有重要參考意義。

以上三種評價方式可以互相補充，對生物相容性評價提供完整證據(jù)鏈。如果評價數(shù)據(jù)為文獻或歷史數(shù)據(jù)，需要考慮適用性和數(shù)據(jù)質(zhì)量等問題。以上兩條路徑也可結(jié)合起來，如部分終點采用可比器械數(shù)據(jù)，部分終點采用待評價器械數(shù)據(jù)。

2.3生物相容性評價結(jié)果的接受準則

生物相容性評價的結(jié)果并不能單獨依據(jù)生物學(xué)試驗的數(shù)據(jù)討論是否可以接受。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對終產(chǎn)品的受益和風險進行綜合分析進而判斷的，因此需結(jié)合醫(yī)療器械的各項非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)以及其相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。需要注意的是，并不是所有的生物學(xué)反應(yīng)都是不良的，或是不期望的，有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物，結(jié)合特定的物理作用（如生物力學(xué)作用）來激發(fā)宿主做出的適當應(yīng)答。

3、生物相容性評價兩大原則：

3.1 生物安全性原則：安全、科學(xué)、有效

目的在于消除生物材料對人體器官的破壞性，比如細胞毒性和致癌性。另外，生物材料對于宿主是異物，在體內(nèi)必定會產(chǎn)生某種應(yīng)答或出現(xiàn)排異現(xiàn)象。生物材料如果要成功,至少要使發(fā)生的反應(yīng)被宿主接受，不產(chǎn)生有害作用。

3.2 生物功能性原則：相容、安全、有效

生物功能性是指其在特殊應(yīng)用中“能夠激發(fā)宿主恰當?shù)貞?yīng)答"的能力。隨著對生物材料生物相容性的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)不僅要對生物材料的毒副作用要進行評價，還要進一步評價生物材料對生物功能的影響。

4、生物相容性評價之生物學(xué)反應(yīng)：

4.1 血液反應(yīng)：血小板血栓、凝血系統(tǒng)激活、纖溶系統(tǒng)激活、溶血反應(yīng)、白細胞反應(yīng)、細胞因子反應(yīng)、蛋白黏附。

4.2 免疫反應(yīng)：補體系統(tǒng)激活、體液免疫反應(yīng)、細胞免疫反應(yīng)。

4.3 組織反應(yīng)：炎癥反應(yīng)、細胞黏附、細胞增殖、形成囊膜、細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)變。

4.4 材料反應(yīng)

（1）物理性質(zhì)變化

引起生物醫(yī)用材料變化的因素：1）生理活動中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的力學(xué)性動態(tài)運動；2）細胞黏附吞噬作用。

（2）化學(xué)性質(zhì)變化

引起生物體反應(yīng)的因素：1）材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)；2）材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體；3）材料及制品在滅菌過程中吸附了化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物；4）材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度；5）材料的酸堿度。

5、生物相容性的分類：

5.1 血液相容性：材料用于心血管系統(tǒng)與血液直接接觸，主要考察與血液的相互作用。

血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白細胞減少性、抗補體系統(tǒng)抗進性、抗血漿蛋白吸附性、抗細胞因子吸附性。

5.2 組織相容性（一般生物相容性）：材料與心血管系統(tǒng)外的組織和器官接觸，主要考察與組織的相互作用。

組織相容性要求：細胞黏附性、無抑制細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質(zhì)變化性、抗炎癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性。

6、生物相容性的評價標準：

6.1 醫(yī)療器械ISO中生物學(xué)評價標準的特點

（1）明確了醫(yī)療裝置的分類，將接觸部位分為表面接觸、體外與體內(nèi)接觸、體內(nèi)植入三大類；

（2）在接觸時間上將小于24h的接觸列為一時接觸，短、中期接觸時間大于24h至30天，30天以上為長期接觸；

（3）生物學(xué)評價試驗分為基本評價試驗和補充評價試驗兩大類。亞慢性、亞急性毒性試驗列入了基本評價試驗項目中，取消了熱原試驗項目；在補充評價試驗中增加了生殖與發(fā)育毒性和生物降解試驗兩個項目。

6.2 中國生物學(xué)評價標準與國際標準的不同

（1）將熱原試驗列為基本評價的生物學(xué)評價試驗；

（2）將溶血試驗列為一項生物學(xué)評價試驗；

（3）將亞急性（亞慢性）毒性試驗列入補充評價部分。

7、生物相容性評價試驗特點：

（1）大部分體內(nèi)、外生物學(xué)試驗檢測樣品用材料浸提液，用121℃生理鹽水60min浸提進行試驗；

（2）直接用材料和醫(yī)療器械植入體內(nèi)，與組織、血液或體表組織、血液接觸進行試驗；

（3）大部分的體內(nèi)試驗是通過外科無菌手術(shù)操作方式進行的；

（4）進行體外細胞培養(yǎng)，觀察樣品的細胞毒性，測定浸提液或材料對細胞溶解（細胞死亡）、抑制生長的毒性作用；

（5）致癌試驗是用不同形狀、大小、表面狀態(tài)的材料植入體內(nèi)某一部位，觀察動物整個壽命期材料和醫(yī)療器械對體內(nèi)潛在的致癌作用；

（6）血液相容性試驗是通過材料和醫(yī)療器械直接接觸血液，首先觀察對血小板激活、血栓形成的凝血作用，其次觀察血漿蛋白、血液有形成分和補體系統(tǒng)、細胞因子的作用；

（7）植入試驗是將生物材料和醫(yī)療器械埋入動物體內(nèi)某些部位，觀察埋入不同時間材料對局部的組織病理學(xué)的改變；

（8）降解試驗是采用各種體內(nèi)外方法，測定材料和醫(yī)療器械的降解程度、力學(xué)強度的變化，了解降解產(chǎn)物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝過程，評價材料對機體的有害作用。

8、生物相容性評價的試驗項目：

生物相容性評價可按醫(yī)療器械接觸人體的部位（如皮膚、黏膜、組織、血液等）、方式（直接、間接接觸或植入）、時間（短時、長期和持久）和用途分類，一般所評價的生物相容性試驗項目如下。

8.1 細胞毒性試驗

本法是將細胞與醫(yī)療器械材料直接接觸，或?qū)⒉牧辖鲆杭拥絾螌优囵B(yǎng)的細胞上，觀察器械、材料和/或其浸提液引起的細胞溶解、細胞生長抑制等毒性影響作用。

8.2刺激與遲發(fā)性超敏反應(yīng)試驗

本試驗用于評價從醫(yī)療器械中釋放出的化學(xué)物質(zhì)可能引起的接觸性危害，包括導(dǎo)致的對皮膚與黏膜的刺激、口眼刺激，及遲發(fā)型接觸超敏反應(yīng)。試驗動物常用兔、豚鼠、金地黃鼠。

8.3全身毒性試驗

用材料或其浸提液，通過單一途徑或多種途徑（靜脈、腹腔）用動物模型做試驗。試驗動物常用小鼠。

8.4亞慢性毒性（亞急性毒性）

通過多種途徑，在不到實驗動物壽命10％的時間內(nèi)（例如，大鼠最多到90天），測定材料的有害作用。試驗動物常用兔、大鼠。

8.5遺傳毒性試驗

該試驗包括細菌性基因突變試驗、哺乳動物基因畸變試驗和哺乳動物基因突變試驗。

用哺乳動物或非哺乳動物細胞、細菌、酵母菌或真菌測定材料、器械或浸提液是否能引起基因突變、染色體結(jié)構(gòu)畸變以及其他DNA或基因變化。

8.6植入試驗

將材料植入動物的合適部位（如肌肉或骨），觀察一個周期后，評價材料對活體組織的局部毒性作用。試驗動物常用兔、大鼠。

8.7血液相容性試驗

血液相容性是通過材料與血液接觸（體內(nèi)或半體內(nèi)），評價其對血栓形成、血漿蛋白、血液有形成分和補體系統(tǒng)的作用。

8.8慢性毒性試驗

通過多種途徑，在不少于試驗動物大部分壽命期內(nèi)（例如，大鼠通常為6個月），一次或多次接觸醫(yī)療器械、材料和/或其浸提液的作用。試驗動物常用大鼠。

8.9致癌性試驗

由單一途徑或多種途徑，在試驗動物整個壽命期，測定醫(yī)療器械潛在的致癌作用。

8.10生殖與發(fā)育毒性試驗

評價醫(yī)療器械或其浸提液對生殖功能、胚胎發(fā)育（致畸性），以及對胎兒和嬰兒早期發(fā)育的潛在影響。

8.11生物降解試驗

該試驗針對可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物的醫(yī)用材料，如聚合物、陶瓷、金屬和合金等，判定其潛在的降解產(chǎn)物。

8.12毒代動力學(xué)研究試驗

采用生理藥代動力學(xué)模型來評價某種已知具有毒性或其毒性是未知的化學(xué)物的吸收、分布、代謝和排泄的試驗。參見GB/T16886.16標準方法。

8.13免疫毒性試驗

要根據(jù)器械材料的化學(xué)性質(zhì)、免疫毒理學(xué)作用的原始數(shù)據(jù)，或在化學(xué)物的潛在免疫原性是未知的情況下應(yīng)考慮免疫毒性試驗。

8.14  EO殘留量

常由解析不*，或材料吸附等原因造成。參照ISO10993、GB/T16886有關(guān)標準方法。

9、生物相容性評價的試驗標準

在此匯總了中國國家藥品監(jiān)督管理局目前現(xiàn)行或者即將實施的生物相容性系類標準。

9.1. 國標GB/T 16886生物相容性試驗系類標準：

9.2.行標 YY/T 0127.1生物相容性試驗系類標準

9.3. 其他生物相容性試驗標準

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